作者：翁春晓1 朱庆文2 姜洪源1 郑淑丽1 综述 李忠3审校

　　作者所在单位：1北京中美联医学科学研究院 2北京中医药大学3北京中医药大学东直门医院

　　1概述

　　超声透入法(Phonophoresis,又称Sonophoresis, Ultrasonophoresis)是指在超声扰动的影响下,药物通过活的、完整皮肤移动进入软组织,或促进循环内的药物分子向病变组织定向释放或传输，达到药物组织和细胞内富集和靶位治疗的用药方法。研究发现低频超声可以增强包括大分子药物在内的许多药物的透皮和组织传输,其主要机制是超声的空化作用,多认为是通过改变细胞膜结构来提高组织通透能力。在国内已经有大量中药和西药应用超声透入的实践。

　　1.1发展经历

　　超声波的应用已有近100年的历史，早先仅用于物理治疗[1]。上世纪50-60年代开始了超声透皮给药技术的研究,但直到本世纪初,专用于超声透药的仪器才由美国Sontra公司开始开发,2004年8月,该公司的Sonoprep超声透皮渗透系统和处理箱上市,用于辅助麻醉、镇痛和静脉治疗,2006年5月,第二代通用Sonoprep透皮渗透装置已进入市场,用于连续透皮监测葡萄糖浓度和局部释放利多卡因。美国Alza公司已经对高频超声波透皮给药器进行了幵发并获得成功,它能将包括干扰素、胰岛素和EPO等大分子药物成功输送至体内[2]

　　国内在超声治疗领域起步稍晚,于20世纪50年代初才只有少数医院开展超声治疗工作,从1950年首先在北京开始用800kHz频率的超声治疗机治疗多种疾病,开始逐步推广,并有了国产仪器。公开的文献报道始见于1957年。国内市场上的有关超声透皮给药治疗仪的生产厂家还不多,主要就是北京诺亚同舟等的少数此类产品[3]。

　　1.2基本原理

　　过去几十年研究中,发现治疗用的超声波(频率1-3MHz,强度0-2W·cm-2)虽然可促进药物的透皮吸收,但能透过的仅是小分子药物,促渗效率较低，对大分子药物助透皮渗透几乎没有作用[4]。皮肤对大多数药物是一道难以渗透的屏障,在超声波作用下,皮肤角质层角化细胞能产生空化作用,造成细胞膜脂质结构排列的无序化，空泡的振动能将大量的水穿透进入无序化的脂质区域形成水性通道,药物通过这些通道的透过率要比平常快得多。因此,超声透入法比被动扩散透药效率大大提高，空化作用是超声透药的主要机制[5、6]。超声波改善皮肤渗透性的同时,也促进药物从基质中释放,加速药物分子的动能以促进渗透速率[7]。

　　近年基础实验证实低频超声可增强这一空化作用,使皮肤角质层产生空气囊胀大并加速振荡。超声的频率越低透入组织越深,药物透入也越多。40 kHz以下低频超声可显著地增强药物组织传输过程[8，9]。

　　不同强度能量的超声波对机体的作用也不同。当超声波强度提高到lW/cm2时皮肤组织结构有微小的变化，当提高到1.5 W/cm2有明显的形态学变化，超过2W/cm2时在超声场区域内的皮肤角质层发生剥离，真皮出现坏死现象。另外温度对超声促透也有影响,提高温度可以提高渗透率,但太高的温度又会损伤皮肤[10]。

　　1.3 超声透药特点[11]

　　1.3.1提高局部药物浓度：超声可以促进药物向靶组织转运，使药物在靶组织局部形成高浓度的聚集，这比单纯口服或者静脉给药后局部的药物浓度高几十倍甚至百倍。

　　1.3.2安全减少副作用：超声透皮给药使药物不经消化道进入体内，可以避免药物经肠系膜静脉吸收后经肝门静脉对肝脏的“首过效应”和胃肠道的降解破坏，无血药浓度的峰谷变化，减少个体差异和毒副作用等优点。

　　1.3.3高效快捷：超声经皮给药，药物可以直达病变组织，形成在病变局部形成药物的高浓度区，提升药物利用度，减少用药量，无药物到达靶组织前的损失，药物不经过全身血液循环，有效避免全身不良反应，药物维持时间长，适用范围广，无创、无痛苦，使用方便。

　　2中药超声透入的基础研究

　　2.1药代动力学研究

　　随着超声透药机理的研究进展，相关药理学研究也普遍开展，中药超声透入的药代动力学和药效学研究也相继深入进行，并取得丰硕成果，为临床研究和实际应用提供了可靠的理论依据。

　　这些研究采用多种现代实验方法，针对各种大分子中药有效成分的组织传输过程和结果进行了离体和在体的实验。研究表明，超声波对中药大分子有效成分有明显的透皮促进作用，可以提高药物的透皮速率，形成较高的局部组织药物浓度，并不改变药物分子结构。#p#分页标题#e#

　　杨红等[12]比较了两种频率的超声经大鼠皮肤透入131I标记药物的量和深度，放射免疫测定显示低频超声透入药物的量多且深，说明低频超声有利于药物的透入;王建青等[13]通过离体实验证明多种中药的有效成分透皮速率在超声辐射作用下明显提高;杨中林等[14]，针对丹参和洋金花开展超声及其他因素对中药有效成分透过量的筛选实验。结果不同超声强度、促透剂、EVA量以及温度,均对透过量产生影响。毛碧峰[15]用低频超声透入中药自然铜,观察有效成分的家兔组织浓度，结果组织浓度远超对照组;殷岳杉等[16]通过离体和在体实验研究低频超声对桂枝成分的促渗作用,采用高效液相色谱法对关节液、滑膜、肌肉、皮肤中的桂皮醛含量进行测定，结果药物浓度随时间增加，组间差别有统计学意义(P<0.05);实验组织中均检测到桂皮醛的含量,超声组明显高于对照组(P<0.05)，认为低频超声可提高皮肤的通透性,促进中药大分子物质的通过,值得临床进一步研究。

　　2.2药效学研究

　　大量的研究集中在药效学方面，涉及超声促透中药治疗疼痛、软组织损伤、促进骨折愈合、骨性关节炎、子宫肌腺病、眼玻璃体出血等方面的动物和人体实验研究，还包括了作用机理的研究内容，成果可谓丰富。

　　徐琳峰等通过超声中药透入促进大鼠骨折愈合的对照实验研究，探讨促进大鼠股骨骨折愈合的疗效及其可能的作用机制，结果促进骨折愈合的作用显著,其机制可能与促进Ⅰ型胶原的合成有关[17];毛碧峰[15]应用低频超声透入中药自然铜,对照观察给药后自然铜对骨折愈合中BMP-2基因表达，以及对兔肢体骨折愈合的影响。结果在超声介导下自然铜能够诱导BMP-2合成加速骨折愈合;提高血Ca、P、ALP含量增加兔肢体骨折愈合能力;还明显提高家兔骨痂中微量元素的含量(p<0.05),增加骨痂生长量,从而促进骨修复过程。

　　胡中等 [18]观察了超声药物透入对人椎动脉血流动力学影响，采用超声正红花油透入后,用多普勒超声检测受试者透药前后椎动脉血流动力学变化 ,与单纯超声治疗对比分析。结果椎动脉血流峰速、每搏及每分输出量治疗前后变化差异有非常显著性(P0.01)。

　　王庆甫等[19]在低频超声促透中药对兔膝关节炎细胞因子的影响研究中，对兔KOA模型给予复方中药制剂超声透入干预治疗，采用放射免疫法分别测定血清、关节液中细胞因子的含量，对滑膜、关节软骨组织病理观察评分。结果显示组间比较有显著性差异(P0.05), 关节液内4种炎性因子的含量与模型组相比显著减低(P0.05)。结论低频超声促透通络止痛汤治疗实验兔KOA的作用机制可能是通过减缓滑膜细胞的炎症反应,抑制关节液中细胞因子的生成,从而控制关节局部炎症。

　　3器械和方法研究

　　3.1超声透入器械研究开发

　　美国Alza公司推出的Transderm Scop®，是一种超声和离子导入相结合的透皮给药产品。美国Imarx公司的SonoDerm™和 SonoRelease™，Sontra公司的Sontra SonoPrep® 均为同类的产品。Ultrasonic Technologies公司的Sonoporation，Altea Therapeutics公司的IontoPatch® 均为电致孔结合超声的透皮给药产品。这些产品中一部分已经进入临床应用，一些还在开发和审批过程中[20]。

　　近年来中国国内一些院校和研究机构相继开始了强力透皮技术的研究，取得了很多成果，有些还进行了相关产品的开发[21]。其中北京诺亚同舟医疗技术有限公司与多所大学联合开发的超声电导仪，在国际上首家采用了电致孔、超声空化和离子导入综合强力透皮技术。是国内首家被批准上市的专门用于透皮给药的医疗仪器产品，自2003年上市以来已在1000余家医院得到应用，受到医生和患者的普遍欢迎。

　　3.2中药超声透入的协同方法

　　3.2.1超声透药与针灸协同

　　针灸是治疗颈腰腿疼症的常用和有效手段，针灸协同超声中药透入可以提高中医痛症的治疗效果。高凤霞[22]应用针灸配合超声电导经皮给药治疗腰椎间盘突出症36例，和针灸配合超声电导靶向经皮给药治疗神经根型颈椎病42例，结果治疗组总有效率为94.44%,对照组为75.00%,P0.05，疗效优于对照组。

　　3.2.2超声透药与针刀协同

　　针刀治疗骨性关节炎的多年来积累了丰富的经验，独立或联合运用均取得较好疗效。针刀治疗联合超声透药技术，可深部病变组织药物聚集浓度提高使经针刀剥离的粘连组织创面迅速愈合，防治二次粘连形成，从而提高了疗效。周俊等[23]超声电导透入独活寄生汤配合针刀松解治疗膝关节骨性关节炎75例，对治疗前后其关节功能评分进行对照，结果关节功能指数差异明显。认为，针刀结合中药超声透药可达到疏通经络，调和气血，达到 “通则不痛”的目的，能有效缓解关节疼痛、僵硬、活动不利等临床症状。#p#分页标题#e#

　　3.2.3超声透药与中药灌肠协同

　　中药灌肠是中医治疗盆腔内炎症的有效方法，超声透药与中药灌肠协同可以提高盆腔炎症治疗的效果。耿静[24]采用超声电导仪配合中药灌肠和灸脐治疗慢性盆腔炎50例，观察超声电导仪配合红藤败酱散及药饼灸脐治疗慢性盆腔炎的临床疗效，将联合治疗组与单纯灌肠组进行疗效对照，结果联合治疗组明显优于单纯灌肠组，差异显著。宁克勤等[25]对中药灌肠耦合汤剂联合超声电导透药治疗Ⅲ型前列腺炎的临床疗效及安全性进行临床观察，采用中药"八味黄柏败酱汤"灌肠联合超声透入治疗，与单纯灌肠对照。 结果两组比较有显著性差异，认为中药灌肠耦合汤剂联合超声透药是一种有效治疗Ⅲ型前列腺炎的手段和新的思路,有进一步研究的价值和临床推广的意义。

　　5中医多学科临床应用

　　5.1骨伤科

　　骨伤科疾病的病理病机及治疗过程极其复杂, 多年来,许多学者提出了多种中药外用治疗骨科疾病的方法。随着研究的深入,学者们发现超声在组织水平和细胞水平具有多种生物学效应,可协助中药的经穴透入用来治疗多种疾病。近年来,在超声中药经穴透入外治法治疗骨科疾病方面取得了巨大的进展。

　　5.1.1消肿止痛改善症状

　　在多发的骨科疾病中,尤其是骨关节炎,其中主要治疗目的是缓解疼痛,改善症状。临床实践证明,超声透入中药外治法对骨伤科疾病是一种有效的并且有时是不可替代的重要治疗手段,它通过局部透入具有止痛消炎、促进炎症渗出吸收、消除肿胀作用的中药，成为一种缓解、消除关节及其周围组织急性炎症症状的方法,对早、中期骨科疾病有着独特的疗效。王庆甫[26]等通过对超声电导透射通络止痛中药外治膝骨性关节炎的临床研究表明:其方法和传统中药骨友灵擦剂外用的方法均可有效治疗膝骨性关节炎,前者较后者产生镇痛效果更早,功能也逐渐恢复。宣益民[27]通过临床观察表明，超声透药治疗能扩张血管,加快血运,使气血流畅,抑制痛觉传导,升高痛觉阈,提高止痛效果。

　　5.1.2促进软组织软骨损伤修复

　　关节软骨是一种无血管、无神经支配的特殊组织,因其有丝分裂低下,导致软骨损伤自身愈合能力有限,如何有效地修复关节软骨一直是骨科一个非常棘手的问题。董海欣等[28]通过50例中药超声透入治疗膝关节骨性关节炎的临床观察，采用VAS评分和Lysholm评分对膝关节的疼痛和功能进行评定，探讨中药超声透入疗法对膝关节骨性关节炎(KOA)的疗效和机理。结果组间对照差异具有统计学意义(P0.01)。结论中药超声透入治疗KOA具有显著疗效,超声可使中药透入局部病变，发挥保护和修复关节软骨的作用，值得临床推广应用。

　　5.1.3促进骨折愈合

　　中药外用治疗骨折愈合已有几千年的历史，已积累了丰富的经验。随着科技进步，很多学者采用超声电导进行中药局部透入的中医外治特色疗法治疗骨折愈合，在实践中证明具有良好的促进骨折愈合的作用和疗效。赵明杰等[29]临床观察表明:采用超声波中药透入方法,可改善血液循环,加快骨痂生长。魏晓艳等[30]临床研究表明:超声波中药透入疗法,能明显缩短骨折愈合时间,促进骨痂生长和患肢功能恢复,无明显毒副反应。

　　5.2妇科

　　5.2.1止痛

　　超声透入具有止痛散结作用的中药治疗妇科常见痛症有明显的优势。张磊[31]用温化止痛方超声透入治疗子宫腺肌病(AM)痛经，对治疗前后痛经评分、内膜COX-2及OTR表达改变对比来评价痛经疗效。结果治疗前后差异显著，认为超声透入中药治疗子宫腺肌病(AM)痛经疗效好，接受度高，副作用少，为妇科疾病的中药外治提供了一条新路径。

　　5.2.2促进炎症吸收

　　盆腔炎为妇科常见病,中药治疗有一定的效果，特别是慢性炎症有一定优势。超声透入可使盆腔深部组织药物浓度提高，有利于中药作用的发挥。吴晓春[32]的临床研究表明：超声波透入中药可提高盆腔炎治疗效果,且治疗时间短,无任何毒副作用,操作简单无痛苦,病人易于接受。吴群[33]的临床研究表明：超声透药技术在治疗慢性盆腔炎等妇科疾病方面，效果非常显著。

　　5.2.3解除粘连促进修复

　　妇科炎症反复发作或迁延不愈会导致管腔闭塞，引起盆腔囊肿、包块和积液等，中医称“癥瘕”，是妇科的顽症。用活血化瘀、软坚散结、行气导滞的中药治疗这类疾病具有较好的疗效。这类方剂服用或灌肠联合超声中药局部透入，使高浓度药物直达病灶，改善局部组织的血液循环和组织营养，消除炎症松解黏连，提高中药的治疗效果。李宁等[34]采用中药超声导入联合中药灌肠治疗慢性盆腔疼痛，45例有炎性包块、内膜异位、手术粘连和盆腔积液患者经30天的治疗取得较好疗效，与对照组比较有明显差异。田甜等[35]报告输卵管粘连继发不孕99例，采用中药局部透入组疗效显著，比对照组有明显差异。#p#分页标题#e#

　　5.3儿科

　　5.3.1止咳平喘

　　中药用于小儿咳喘的治疗由来已久疗效显著，但由于口服剂型味道差小儿难以接受，致使中药在儿科的应用受到限制。采用超声中药经穴透入，可以很好地提高了接受度、发挥中药的优势。王晓梅[36]采用超声电导仪经穴透入中药治疗小儿支气管肺炎292例，止咳平喘疗效显著，与对照组差异明显。黄金艳[37]报道两组72例超声电导仪经皮给药辅治小儿毛细支气管炎临床疗效观察，对治疗前后症状、体征持续时间进行比较。结果观察组在缓解喘憋、缩短喘鸣音及咳嗽持续时间和治愈率均明显优于对照组(P0.05)。结论超声电导仪经皮给药辅治小儿毛支可缩短病程,疗效确切且方便安全,可能成为一种辅助治疗毛细支气管炎的良好手段。

　　5.3.2祛痰化痰促进炎症吸收

　　小儿支气管肺炎是儿科的常见病多发病，中药在祛痰化痰方面优势突出。张艳堂等[38]临床研究表明：应用超声透药技术辅助治疗小儿肺炎能很好的控制炎症渗出，促进炎症吸收，并且缩短治疗的周期，提高治愈率。郎然等[39]临床研究表明超声透皮给药辅助治疗小儿肺炎，对于控制小儿肺内啰音及咳嗽的效果明显，并且可以明显发现小儿的体温控制良好，治愈率显著。

　　5.3.3止泻助消化

　　小儿腹泻的主要机制是肠液分泌亢进和肠液的吸收障碍以及肠蠕动增强。管英伟等[40]临床研究表明：超声电导技术透中药能有效的治疗小儿腹泻病，缩短病程，提高治愈率，方便无痛苦、无毒副作用。王晓梅[41]还报道超声电导经穴透中药治疗小儿秋季腹泻152例疗效观察及护理，两组结果72hRV～Ag转阴率分别为90%和62%，有效率分别为96%和78.9%，平均止泻时间为46.1±13.4h和53.5±14.9h，均有明显的差异，结论超声电导透皮给药治疗组在72h有效率及平均止泻时间均优于对照组，是一种高效、方便的治疗方法。

　　5.3.5小儿遗尿症

　　中药超声透入治疗小儿遗尿症是我国中医专家的创举，姜友章等[42]的临床研究报告表明：利用超声电导透药技术，结合中药汤剂及特定穴位，可以有效治疗小儿遗尿症，操作简单安全、无痛苦、无创伤、无不良反应，且患儿配合良好。

　　5.4肿瘤科

　　5.4.1镇痛

　　疼痛作为第五大生命体征，是中晚期癌症患者的主要症状之一。中药外治为体表直接给药，具有独特的优越性。何佩珊等[43]临床研究报告表明：超声电导技术结合中药镇痛方外用治疗阴证癌性疼痛，两者协同，具有显著的疗效，起效时间短，且不良反应少。肖莉等[44]临床研究表明：中药外治癌性疼痛给药方法的创新，超声电导药物透射技术已体现出巨大的发展潜力，对比单纯的中药外敷治疗有提高疗效的趋势。

　　5.4.2升白细胞

　　放、化疗引起白细胞数量减少, 并可因此导致严重感染, 同时也是恶性肿瘤患者完成治疗的主要障碍。中药升白细胞效果好且稳定持久。韩桂玲等[45]临床报告表明：超声电导穴位透入中药升白方剂，可以有效的增加白细胞数量, 而且疗程仅为7天, 确有见效快、效果好的优点。刘持范等[46]的临床研究表明：超声药物透入配合自拟中药配方，有明显的减毒升白的作用，且无毒副作用，效果显著。

　　5.4.3手术并发症

　　超声透入中药治疗肿瘤手术并发症取得了显著的效果。陈玲等[47]采用超声电导透皮给中药大承气汤对结肠癌和直肠癌患者术后肠功能恢复的影响进行了研究，两组患者共260例分组试验各130例,观察两组患者术后肠鸣音恢复时间、肛门排气时间、排便时间及术后住院天数。结果试验组肛门排气、排便时间提早，住院天数缩短,有明显差异(P〈0.05)。结论结肠癌患者术后采用超声电导药物透入治疗,可促进患者肠道功能的恢复,加速患者康复。

　　5.5其他

　　5.5.1改善脑供血

　　胡中等[48]开展了超声药物透入治疗椎动脉供血不足血流动力学研究，通过临床研究观察超声药物透入治疗对椎动脉血流动力学的影响。6 8例椎动脉供血不足患者采用超声正红花油透入治疗后 ,用多普勒超声诊断仪检测受试者治疗前后椎动脉血流动力学变化 ,以及与单纯超声治疗对照组进行临床疗效对比分析。结果超声药物透入组椎动脉血流峰速、每搏及每分输出量治疗前后变化差异有非常显著性(P 0 .0 1)。临床疗效治疗组总有效率 97% ,对照组 80 % ,两组差异有非常显著性 (χ2 =3.11,P 0 .0 1)。结论超声药物透入治疗可明显提高椎动脉血流量 ,有效缓解椎动脉供血不足临床症状。#p#分页标题#e#

　　5.5.2促进胃肠运动

　　胃肠功能障碍是继发于创伤、手术、麻醉等的一种急性功能改变，还可见于肿瘤放化疗、糖尿病等慢性胃肠功能损害，运动功能障碍以胃瘫、肠麻痹为主要表现。往往在胃肠运动功能障碍情况下，中药的服用也受到了限制。孙利民等[49]的临床研究报告：使用超声药物导入仪透入以小承气汤为主方的凝胶剂，治疗手术后肠麻痹效果显著。林伟等[50]报告中药胃肠宁贴片结合超声电导透入治疗粘连性肠梗阻疗效好，而且无痛、无创、使用简单。

　　5.5.3 慢性前列腺炎

　　前列腺特殊的组织结构和循环状况使得前列腺疾病传统给药途径的药物治疗的疗效受到挑战， 宁克勤等[51]开展了超声电导透入中药汤剂对 CPPS患者前列腺液中TNF-α、IL-6、IL-8的影响的研究。结果30例经过治疗患者疼痛症状明显缓解,NIH-CPSI疼痛症状积分、TNF-α、IL-8水平较治疗前降低(P〈0.05)、IL-6水平较治疗前升高(P〈0.05)，与对照组比较疗效差异显著。另一组106例临床观察，NIH-CPSI总评分、排尿症状评分、疼痛评分、生活质量评分与治疗前相比有显著性差异。结论中药超声电导透药是一种有效治疗Ⅲ型前列腺炎的手段和新的思路,有进一步研究的价值和临床推广的意义。

　　6展望

　　超声透入使药物直接作用于穴位,可发挥药物和穴位治疗的双重作用,达到局部治疗和全面调整机体功能和治疗内脏疾病的目的。药物直接刺激穴位可以激发人体的经气, 还在经穴局部形成高浓度药物聚集,再由经络传导作用于相关的脏腑,有机地将药物治疗和经络瑜穴传导相结合。在中医整体观念的指导下, 一方面通过间接作用, 即药物对机体特定部位的刺激,调整阴阳平衡, 改善和调节机体的免疫力和功能状态，另一方面, 即药物的直接作用, 当药物通过穴位渗透作用,透过皮肤到达机体经气失调的病所,发挥药物归经的功能效应[52]。因此，超声透药除在疼痛、损伤、炎症等局部治疗发挥较好作用之外，还有望在肿瘤、血栓、脏腑功能、免疫功能等方面发挥整体调节的优势，在脑病、肝病、肾病等脏腑疾病的治疗中发挥更大的作用。

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