晚期非小细胞肺癌中医药联合外治法的临床研究
作者：上海中医药大学附属龙华医院肿瘤科  
李和根  赵丽红 田建辉 徐蔚杰 周蕾 周之毅 姚逸临 朱丽华

【摘要】

目的：对接受中医综合治疗的晚期NSCLC患者进行临床疗效分析。

方法：以60例Ⅲb -Ⅳ期NSCLC患者为研究人群，观察路径组与非路径组患者在中医症状及外周血T淋巴细胞水平方面的差异，通过采用中医症状量化评分表，对每位入组患者中医症状进行评分;应用流式方法对肺癌患者进行外周血T淋巴细胞表达水平测定。

结果：中医症状量化分级评分结果显示：治疗后的症状分数平均值普遍低于治疗前平均值，临床路径组水平较非路径组更优;两组治疗后CD8+CD28+均有所提高，路径组治疗后水平明显高于治疗前及非路径组(均P<0.05)CD8+CD28+。

结论：中医综合治疗联合外治法，能有效改善晚期非小细胞肺癌患者临床症状，并可通过改变免疫状态来提高抗肿瘤能力。

　　【关键词】

肺癌，中医症状， CD8+CD28+

　　肺癌已成为目前发病率最高及死亡率最高的恶性肿瘤。多学科综合治疗恶性肿瘤有效改善了患者生存状态.但整体疗效仍待提高，经过多年的临床实践和发展,中医外治恶性肿瘤已经形成了系统的体系，外治法由于疗效确切、实施简便、消化道反应小等优点而日益受到重视[1]。本研究对60例晚期非小细胞肺癌患者采用中医药联合外治法的中医临床路径方案，获得一定能临床疗效。

　　1资料与方法

　　1.1病例来源

　　2012年7月至2013年7月，我科收治的晚期NSCLC患者。经病理学或细胞学检验为非小细胞肺癌，Ⅲb-Ⅳ期患者。其中，男性34例(56.67%)，女性26例(43.33%);<65岁32例(53.33%)，≥65岁28例(46.67%);病理诊断：腺癌43例，鳞癌9例;临床分期： Ⅲb期8例，Ⅳ期52例;中医证型：气虚证33例，阴虚证27例;PS评分：0分9例，1分43例，2分8例。分为中医路径组、中医非路径组各30例。

　　1.2 治疗方法

　　中医路径组治疗方案：运用肺癌中医临床路径的中医综合治疗方案。辨证选择口服中药汤剂每日一帖，分早晚两次水煎服，200ml/次,口服，21天为一个疗程。气虚型：治以益气健脾、化痰散结，方选六君子汤加减治疗。阴虚型：治以益气养阴、清热化痰，方选生脉饮合沙参麦冬汤加减治疗。根据辨证依据选择中药注射液，每日一次静滴，10天为一疗程，每21天重复。

　　中药外治法：1隔姜艾灸提高免疫力：将生姜切成薄片，中间针刺数孔，置关元穴施灸，每次15分钟，以温补肾阳，提升免疫力。2穴位敷贴：取穴肺俞、肾俞、膻中、足三里、列缺等，每次按压50次，每日三次。

　　中医非路径组治疗方案：不严格按照中医临床路径的中医治疗方法，根据医生的经验和习惯用药，未接受相关外治方法。

　　观察周期：两个疗程。观察指标：中医症状分级量化评分;外周血T 细胞免疫功能。

　　1.3统计方法

　　运用IBM SPSS Statistics 19统计软件包对数据进行统计学处理。计量资料：治疗前后均数比较用配对t检验，组间均数的相互比较采用t检验，不符合正态性分布者，则采用两组间秩和检验。计数资料用x2相检验，有序等级资料用Ridit检验。

　　2. 结果

　　2.1中医症状

　　通过采用中医症状量化评分表，对每位入组患者中医症状进行评分，两个疗程后计算各自平均值，症状评分见表1。分别对中医路径组、中医非路径组进行统计学分析，各组症状评分的均值：中医路径组治疗后低于治疗前，P<0.001，有极显著性差异;中医非路径组治疗后低于治疗前，P>0.05，无显著性差异。中医路径组治疗后与非路径组相比有显著差异，P<0.001，路径组评分低于非路径组。

　　2.2外周血CD3+、CD4+、CD8+等表达水平与肺肿瘤临床病理参数的关系

　　应用流式方法对肺癌患者进行外周血T淋巴细胞表达水平测定。结果显示不同病理类型的肺肿瘤患者之间的外周血CD3+、CD4+、CD8+等细胞表达水平虽有差异，但差异均无统计学意义(均P>0.05)。不同临床分期的肺肿瘤患者之间的外周血CD3+、CD4+、CD8+等细胞表达水平虽有差异，但差异均无统计学意义(均P>0.05)。不同ECOG-PS评分的肺肿瘤患者之间的外周血CD3+、CD4+、CD8+等细胞表达水平虽有差异，但差异均无统计学意义(均P>0.05)。不同中医证型的肺肿瘤患者之间的外周血CD3+、CD4+、CD8+等细胞表达水平虽有差异，但差异均无统计学意义(均P>0.05)，详见表2、表3。

　　2.3外周血CD3+、CD4+、CD8+表达水平与中医药治疗前后的关系

　　结果显示，两组治疗后外周CD3+T细胞、CD4+T细胞水平均有所升高，但差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗后CD4+CD25+水平均有所下降，但差异无统计学意义(P>0.05)。两组CD8+CD28+均有所提高，路径组治疗后水平明显高于治疗前及非路径组(均P<0.05)，详见表4、表5。

3. 讨论

　　我院刘嘉湘教授早在70年代就率先提出了“扶正治癌”学说，认为肺癌乃因虚而得病，因虚而致实，全身属虚、局部属实之疾患，其虚以气虚、阴虚、气阴两虚多见，实则在于气滞、血瘀、痰凝、毒聚。中医扶正培本，就是要以辨证论治为基础，选用培植本元、扶助正气的中药，调节气血阴阳、脏腑经络，达到“带瘤生存”的目的。

　　近年研究表明，中医药干预治疗晚期NSCLC，可起到减轻放化疗毒副反应、改善症状、提高生存质量、延长生存期、调节免疫功能等作用。相关报道，对238例NSCLC术后病例回顾性研究显示：中医药联合外治法与术后患者DFS相关[2]。本研究提示，对于晚期NSCLC患者，中医药联合多种外治法的综合治疗模式能有效改善患者临床症状，并且可通过调节患者的免疫状态起到抗肿瘤的作用。

　　《素问》云：“年四十，阳气衰，而起居乏;五十体重，耳目不聪明矣;六十阳气大衰，阴痿，九窍不利，上实下虚，涕泣皆出矣。”关元穴为生气之源,五脏六腑之本，为强壮保健的重要穴位。常灸关元穴能大补元气、养肾气、升阳举陷、温经散寒。因此《扁鹊心书》就有记载:“每夏秋之交，即灼关元十壮，久久不畏寒暑，累日不饥……人至三十，可三年一灸脐下三百壮;五十，可二年一灸脐下三百壮;六十，可—年—灸脐下三百壮，令人长生不老。”

　　并且灸法亦能治疗疾病，可治脱症，虚劳赢瘦、遗精、阳萎等症。《扁鹊心书》又有记载：“医之治病用灸，如煮菜需薪，今人不能治大病，良由不知针灸故也。……凡大病宜灸脐下五百壮。补接真气，即此法也。”

　　现代机理研究表明灸关元穴有抗衰老，提高免疫力的作用。高洪泉等[3-5]通过针刺老年大鼠足三里和关元穴,观察针刺对脑、心、肝、肾组织中的SOD、MDA、NO含量的影响。结果发现针刺可升高SOD的活性，降低MDA的含量。赵伟康等[6]艾炷灸老年大鼠关元穴3壮,对老年大鼠已降低的大脑皮层NE、下丘脑TRH、血清T4和脾脏IL-2活性均有提高。提示艾灸关元穴可以不同程度调整神经内分泌和免疫系统的功能。在临床研究方面，伦新等[7]应用隔姜灸后老人外周血T淋巴细胞亚群的百分率均有一定变化，其中T3、T4/T8比值均有显著升高，可提高老年人的机体免疫力。

　　T细胞免疫状态在肿瘤的发生、发展及转归等方面扮演重要角色。共刺激分子CD28主要表达在95%的CD4+T细胞和约50%的CD8+T细胞上，与B细胞上的B7相互作用产生“第二信使”使T细胞活化，形成免疫应答。机体对肿瘤细胞的反应主要是CD8+T淋巴细胞承担的。根据CD28的表达与否，可将CD8+T细胞分为细胞毒性T细胞(CD8+CD28+，CTL)和抑制性T细胞(CD8+CD28-，Ts)[8]。CD8+CD28+T细胞为MHC类限制性细胞毒前体细胞，在CD4+T细胞的细胞因子作用下，分化为效应性杀伤T细胞，同时还可释放某些细胞因子诱导靶细胞的凋亡，对肿瘤细胞具有特异性杀伤作用[9]。

　　方治[10]对晚期肿瘤患者外周血 T 细胞 CD8+CD28+、CD8+CD28-进行检测，治疗前，Ⅲ～Ⅳ期恶性肿瘤患者CD8+CD28-明显高，CD8+CD28+明显低于正常;治疗后，治疗有效患者趋于正常。

　　本研究显示经中医综合治疗后，肺癌患者的CD8+CD28+T细胞水平有所提高，亦与文献报道相符[11-12]。可以初步揭示多元中医综合治疗包括相关外治方法，可以改善肿瘤的微环境，从而提高免疫功能，进一步达到控制肿瘤，延长生存的作用。

　　由于肿瘤的病情发展进程快、病因复杂、医师水平参差不齐等原因，使中医治疗肿瘤的整体水平降低，因而形成一种规范化、疗效高、多元化的诊疗常规，将中医药综合治疗的优势进行推广应用，显得尤为必要。

　　参考文献：

　　[1]毕凌，李和根，许玲等. 恶性肿瘤中医外治进展.[C] 2013年全国中医肿瘤学术年会论文汇编.2013.

　　[2]李和根，朱丽华等.非小细胞肺癌完全切除后无瘤生存期的预后分析及中医药联合外治法疗效评价[C].世界中医药学会联合肿瘤外治法专业委员会第一届学术年会.2014.

　　[3]高洪泉.针刺老年大鼠足三里、关元穴对脑SOD、MDA以及NO含量影响的研究[J].针灸临床杂志,2001,17(11):47-48.

　　[4]高洪泉.针刺老年大鼠足三里、关元穴对心SOD、MDA以及NO含量影响的实验研究[J].牡丹江医学院学报,2002,23(2):4-6.

　　[5]高洪泉.针刺老年大鼠足三里、关元穴对肝SOD、MDA以及NO含量影响的实验研究[J].中华医学写作杂志,2002,9(16):1232-1233.

　　[6]赵伟康,张洪度.艾灸关元穴对老年大鼠下丘脑-垂体-甲状腺轴和IL-2的影响[J].上海针灸杂志,1996,15(3):28-29.

　　[7]伦新，荣莉.足三里、关元穴隔姜灸对老年人SOD、T细胞亚群的影响 [J] .新中医，2000，04(13)：24.

　　[8]Filace G, Suciu-Foca N. CD8+ suppressor cells are back to the game: are they players in autoimmunity. Autoimmun Rev，2002,1(5)：279-283.

　　[9]Getachew Y, Stout-Delgado H, Miller BC, et al. Granzyme C supports efficient CTL-mediated killing late in primary alloimmune responses. J Immunol,2008,181(11):7810-7817.

　　[10] 方治. 恶性肿瘤患者外周血 T 细胞 CD8+CD28+、CD8+CD28-及 CD4+CD25+的表达及意义[J]. 现代实用医学,2011,23(6):660-661.

　　[11]金秀国,刘晓光,刘波,等.胃癌患者外周血淋巴细胞 CD8、CD28 表达的检测及临床意义[J].江西医学检验,2007,25(1):17-18.

　　[12]李金星,张春来,高伟.38 例肺癌患者外周血淋巴细胞 CD8 及 CD28 水平检测分析[J].山东医药,2006,46(20):64.