基于支持向量机的颈椎病慢性疼痛患者默认网络的研究

　　张 华 1，王昊 2，李多多 2，贾宝林 2，谭中建 3，陈红 2*

　　[摘要] 目的研究颈椎病慢性疼痛患者静息态默认网络的变化。方法： 以正常人做对照， 使用独立成分分析分离出基于皮层的默认网络，采用基于支持向量机分类方法找出区别正常 组和患者组的脑区，对比这些脑区两组默认网络的连接强度。结果 ：慢性疼痛患者默认网络 与双侧岛叶，左侧角回，左侧扣带回中、后部，左楔前叶和右侧扣带回中部较对照组增强。 结论 ：颈椎病慢性疼痛患者的默认网络与正常对照组相比，在多个脑区出现差异，这些差异 可能与疼痛患者的感知觉加工、情绪和记忆功能变化相关。

　　[关键词] 慢性疼痛;默认网络;支持向量机;独立成分分析

　　Support Vector Machine Based Research on Altered Default Network in Chronic Pain Caused by Cervical Spondylosis ZHANG Hua, WANG Hao, LI Duoduo, et al. Department of Neurology, Dongzhimen Hospital, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100700, China

　　Abstract: Objective To explore the change of resting state default mode network in patients suffered from chronic pain caused by cervical spondylosis(CPCS). Methods Surface based default mode network (DMN) of patients and healthy controls were extracted using independent component analysis (ICA). Support vector machine (SVM) algorithm was applied to the DMN data to discriminate the two groups. The DMN connection intensity were further compared within the brain regions which were most significant in the SVM classification. Result Compared with healthy controls, patients of CPCS showed enhanced DMN connection with bilateral insula, left angular gyrus, middle and post part of left cingulate gyrus, left precuneus, and middle cingulate cortex of right hemisphere. Conclusion DMN of CPCS patients showed different pattern from healthy controls in multiple brain areas, which may be involved with dysfunction of perception processing, emotion and memory.

　　Key words: Chronic pain; Default mode network; Support vector machine; Independent component analysis

　　慢性疼痛定义为持续 3～6 个月以上的疼痛[1]，也有定义为超过正常组织愈 合时间的疼痛[2]。疼痛不仅是躯体疾病，更是心身疾病，慢性疼痛通过复杂的病 理生理机制可引起脑功能紊乱，进而出现智能减退、抑郁症、焦虑症等精神疾病， 严重影响患者生活质量，并且治疗难度随病程延长而增大[3]。颈椎病为引起慢性 疼痛的主要原因之一，神经根型颈椎病发病率占颈椎病发病率的 50~70%[4]。疼 痛引起的脑功能网络的变化可以通过静息态功能磁共振进行识别和量化[5,6]。目 前，基于皮层和多变量分析的方法，对慢性颈椎病疼痛患者静息态默认网络

　　(Default Mode Network, DMN)的研究并不多见。本研究以正常人做对照，通 过配准精确度较高的基于皮层算法，结合支持向量机的机器学习分类方法，研究 疼痛患者默认网络的变化，寻找慢性疼痛的功能影像学标记。

　　1. 研究对象

　　患者来源为 2013 年 7 月～2014 年 1 月在北京中医药大学东直门医院推拿科 门诊患者 10 例，正常对照组 8 例。所有受试者根据爱丁堡利手量表中文版评估， 所有受试者均为右利手，本研究经北京中医药大学东直门医院医学伦理委员会批 准，受试者均已签署知情同意书。纳入标准：采用第三届全国颈椎病专题座谈会 对神经根型颈椎病的诊断标准[7]，根据患者症状、体征和影像学结果进行诊断， 对患者进行田中靖久颈椎病症状量表，以及 VAS 疼痛评分，并通过汉密尔顿 17 项抑郁量表排除抑郁症。①颈项、肩背部疼痛，僵硬，上肢的疼痛、麻木且范围 与颈脊神经支配区域一致。疼痛持续 6 个月以上;②颈部活动受限;③颈背部肌 肉紧张，呈局限性条索状或结节状阳性反应物。在病变的颈椎节段间隙、棘突上、 棘突旁及其神经分布区可出现压痛、放射性痛、麻，均与病变节段相吻合;④臂 丛神经牵拉试验和/或颈椎间孔挤压试验阳性;⑤患侧肌力可减弱，痛、触觉可 减低;⑥腱反射可减弱或消失;⑦X 线片：颈椎生理曲度变直或消失、椎间隙变 窄、椎体增生、椎间孔狭窄、韧带钙化;⑧CT 或 MRI 检查：椎体增生、颈椎椎 管或神经根管狭窄、椎间盘突出或膨出、韧带肥厚、脊神经受压。①~④项必备，

　　⑦⑧有一项符合即可。排除标准：①受试者患有心、脑血管系统疾病;②有心脏 支架、起搏器等不能行核磁检查的患者;③治疗前两周内服用止痛药的患者;④

　　17 项汉密尔顿抑郁量表(HAMD)得分>17 分。

　　2 方法

　　2.1 扫描方法 使用 Siemens Vero 3.0T MR 扫描仪。3D-T1 扫描参数为： TR 1900 ms，TE 3.93 ms, 矢状位采集矩阵 240 × 240， 层厚 1.0 mm， 扫描 层数 176 层， 体素大小为 1.0 mm3。静息态功能磁共振采用 T2*WI 梯度回波- 平面回波成像(echo-planar imaging, EPI)序列，层厚：3.5mm，层间距：0.7mm，

　　TR：2000ms，TE：50ms，扫描矩阵：128×128，Fov：240×240， Flip angle：

　　90º，采集层数：26 层。共采集 210 帧图像。以泡沫枕固定受试者头部以减少头 动, 使用耳塞降低噪音，嘱受试者闭眼、放松、保持清醒，尽量不进行任何思考。

　　2.2 数据预处理 首先使用 DPARSF 软件包[8](北京师范大学)将原始文件转 换为 NIFTI 格式，为消除磁场不均匀的影响，静息态功能像去除前 10 个时间点 数据，经过层面时间校正(Slice timing)，头 动校正，所有被试在三个平移方向 和三个旋转方向的位移/角度都小于 2 毫米/度。为了不影响支持向量机分类的结 果，故没有对数据进行平滑。高清晰结构像经过 FreeSurfer[9](美国麻省总医院) 和 SUMA[10](美国国立精神卫生研究所)软件包处理，提取所有被试之间点对 点精确对应的皮层模型，每个半球有 40962 个顶点，再将功能像投射至皮层模型 上。

　　2.3 独立成分分析 使用 GIFT 软件包[11(]

　　美国新墨西哥大学 Vince Calhoun 博

　　士)将所有被试基于皮层的静息态数据进行 ICA 计算，独立成分的个数由软件 包采用最小描述长度法(Minimum Description Length, MDL)估计为 19 个，为 避免样本顺序及随机性对 ICA 结果的影响，使用 RandInit 和 Bootstrap 两种方式 重复运算 20 次，对计算出的 19 个成分逐个进行单样本 t 检验。默认网络位于低 频带，首先对每个成分所有被试的平均时间曲线进行频率筛选，0.01～0.1Hz 功 率占所有频带 50%以上的成分进入下一步筛选。以英国牛津大学 FMRIB 团队发 布的默认网络数据为模板，定义每个成分落在模板内的区域的 z 值平均值和模板 外区域 z 值均值的差为拟合度[12]，选择拟合度最大的第 17 个成分作为默认网络。

　　2.4 支持向量机分类 两组数据的经典比较是两个样本 t 检验，但这是一种单 变量统计方法，每次仅考虑在一个顶点处两组数据的差别，随后需要将 t 检验重 复数万(每个顶点一次)次，而支持向量机为一种机器学习方法，属于多变量分 析，可以一次性使用所有顶点的信息对两组数据进行区分，适用于小样本、高维 度的数据。因此，在 t 检验之前，先使用 SVM 筛选对于区分两组贡献度大的顶 点，在这些“优势”顶点中再使用 t 检验。采用台湾林智仁博士开发的 libsvm 软 件包[13]对 10 例患者和 8 例健康对照共 18 例被试的 DMN 数据进行 SVM 分类。 SVM 分析在 MATLAB 平台上进行，数据被整理成为矩阵形式，共 18 行，81924 列(双侧半球的顶点个数)，第 i 行，j 列的数值为第 i 个被试在顶点 j 处 DMN 的 z 值(由 ICA 步骤得出)。每一行数据为一个样本，每一列为一个维度，每一 个样本有一个分类标记，患者组为 1，对照组为-1。支持向量机的设置如下：使 用线性核，惩罚系数取 1(软件包默认)。线型核运算可以给出每一个维度对判 断分类的贡献度即权重值 w，w 的绝对值为贡献度的大小，而 w 的符号表示是 对分为哪一类的贡献度，正数为患者组，负数为对照组。一般对 w 的统计学推 断需要使用置换算法(Permutation)，即将数据的分类打乱，重复进行支持向量

　　机运算，如 5000 次，对所有运算得出的 w 值进行统计值估计。在此使用美国费

　　城大学的 Bilwaj Gaonkar 博士提供的算法[14]，可以一次性计算出所有维度 w 值 的 P 值，可以极大地节约计算时间，经测试，对 P < 0.05 的所有顶点进行留一交 叉验证，即以 17 个受试者为训练集，剩余 1 个为测试集，循环 18 次，每一个受 试者均有一次机会成为训练集，平均正确率为 100%。

　　2.5 两组 DMN 连接强度的比较 筛选出 w 值的 P < 0.05 的维度(顶点)作为 感兴趣区域(Region of Interest，ROI)，即确保组间比较在对两组分类贡献度有 统计学意义的区域内，共 3904 个顶点，使用两个样本双尾 t 检验。所有分析结 果导入 BrainVoyager(荷兰 Brain Innovation 公司)，在膨胀脑表面显示。具体 计算流程见图 1。

　　3 结果

　　3.1 基本资料比较结果

　　两组基本资料的比较，年龄(P = 0.0896)，性别(P = 1.0)经 SPSS18.0 软 件包统计均无明显差异，见表 1。

3.2 基于皮层的独立成分分析

　　由图 2 可见所有被试的 ICA19 个成分中，符合 DMN 频带分布，且与模板拟 合度最高的第 17 个成分的单样本 t 检验结果，P < 0.05，蒙特 -卡罗模拟的簇水平 校正(重复 1000 次)，DMN 主要分布于双侧半球后扣带回前、后部，楔前叶， 角回等区域。

　　3.3 SVM 优选 ROI 中的 t 检验。

　　图 3 显示在 SVM 筛选后的区域中进行两个样本 t 检验结果，每个顶点的阈 值为 P < 0.05，随后进行基于蒙特-卡罗模拟的簇水平校正(重复 1000 次)，Alpha 值小于 0.05 的情况下，簇阈值为 6mm2。表 2 和表 3 为两组差异的具体部位和统 计值。可见在双侧岛叶前部，扣带回前、中、后部等区域患者组 DMN 连接强度显著大于对照组，而在右侧额上回，右侧枕叶距状裂，左侧梭状回等区域小于对照组。

　　可见 DMN 区域内及 DMN 以外区域两组默认网络连接的差异。ORBmi：额中回眶部; AI：岛叶前部;SPG：顶上回;IPG：顶下回;ORBinf：额下回眶部;FFG：梭状回;PCC： 后扣带回;PCUN：楔前叶;ACC：扣带回前部;CAL：距状裂。

　　4 讨论

　　4.1 默认网络的提取方法和支持向量机的使用

　　目前 DMN 的提取方式主要有两种。第一种为种子点相关功能连接度法[15]， 即以后扣带回范围内的体素为种子点，计算全脑体素的时间序列与种子点皮尔森 相关系数，此种方法为单变量分析法，需要进行多个步骤的预处理，如频带过滤， 头动校正、白质脑脊液等干扰因素的回归剔除，并且具体种子点的坐标对分析的 结果有很大影响[16]。第二种为本研究使用的独立成分分析法，ICA 法可以对全脑 体素同时进行分析，不依赖某个感兴趣区域，能很好地对头动等噪声进行分离， 群组分析显示对静息态脑网络的结果稳定。而基于皮层的 ICA 数据运算有以下 几个优点：首先，皮层对齐的精确度远大于基于体素的对齐[17];第二，仅针对皮 层灰质的数据进行分析，避免了皮层下结构对数据的影响;第三，在结果的可视 化方面，可以将结果展示在三维脑表面。

　　支持向量机在对数据反复学习之后，能够建立模型预测新数据的，可以同时 参考多个体素的各种变化，用于“解码”大脑对不同状态的反应[18]。SVM 与 ICA 分析同为多变量分析，可以充分利用全脑的数据。在此基础上，利用经典的单变 量的广义线型模型进行统计推断，可以增加结果的灵敏度和特异度[19]。
 

　　4.2 慢性疼痛患者默认网络的异常

　　有研究表明，疼痛作为一种复杂的生理心理活动，与任务相关的脑网络共享

　　多个核心脑区[20]，而 DMN 是连接最广泛的静息态网络之一，多家研究表明[21~23]， 不同起源和类型的疼痛可影响默认网络。本研究显示，由于慢性颈、肩及上肢疼 痛的长期刺激，与正常对照相比，患者的 DMN 连接在多个部位出现异常。增强 的连接区域主要分为三大组。一组与默认网络本身的主要区域重合或接近，如扣 带回前、后部，楔前叶、角回和顶下回，提示疼痛可引起清醒程度，记忆、情感、 认知功能的异常，这与之前诸多研究类似[24~26]，尤其在后扣带回，记忆与疼痛 分享其尾端和嘴侧[27]。另有研究显示有先兆的偏头痛患者的记忆衰退较健康对照 明显减慢[28]。第二组位于运动感觉区，如双侧岛叶，顶上回，左侧中央前回，右 侧中央后回和中央旁小叶。这些区域显示疼痛感受及对疼痛的运动反馈对静息态 默认网络的影响，岛叶是疼痛研究中出现率较高的区域，属于疼痛矩阵的重要组 成部分[29]，岛叶与疼痛感受以及疼痛引起的负性情绪有着密切关系，甚至在看到 别人在疼痛状态时，岛叶都会出现激活[30]。第三组位于额叶执行功能区域，及额 中回 Brodmann46 区，其机制可能为患者在静息状态下，对任务执行区域脑储备 的消耗，既往研究表明，慢性疼痛患者执行任务时，任务正相关脑区与负相关脑 区的比例显著大于健康人[31]。

　　慢性颈椎病疼痛患者的默认网络在一些区域的连接度明显小于正常对照，从 激活簇 数 量和总面 积来看， 减弱区域 均少于增 强的激活 簇( 10/17 ，

　　145.83mm2/226.11mm2)，虽然其分布中也有默认网络本身的特征区域(扣带回中、

　　后部、顶下回)，运动感觉相关脑区(顶上回，辅助运动区)，但没有与疼痛直接 相关的岛叶，且主要分布在右侧半球，显示疼痛患者在静息态下非主侧半球的默 认网络连接较健康对照减弱。而疼痛患者视觉(右距状沟 Brodmann17 区)，语 言相关区域(左侧额下回眶部)以及分类和识别区域(左梭状回 Brodmann37 区) 的 DMN 连接减弱提示，其内省状态下的语言表达，视觉传入及视觉加工过程功 能减弱。

　　由此可见，慢性颈椎病疼痛患者的默认网络有其明显的影像学标志区域，通 过对大样本的数据收集和分析，可以建立慢性疼痛患者的静息态功能影像模型， 从而对临床新鲜病例进行判断和量化。本研究的不足之处有以下几点：①试验没 有采用配对设计，且样本量较小，统计效能不高;②采用基于皮层的数据分析虽 然提高了配准精度，但无法对皮层下灰质如丘脑、基底节和导水管周围灰质等重 要疼痛相关部位进行分析;③没有结合患者脑结构方面的分析，如灰质体积、皮 层厚度、弥散张量成像等，从多模态角度阐述疼痛对脑功能和结构的影响。

　　[参考文献]：

　　[1] Debono DJ, Hoeksema LJ, Hobbs RD. Caring for Patients with Chronic Pain: Pearls and Pitfalls[J]. J Am Osteopath Assoc, 2013, 113(8):620-627.

　　[2] Loeser D, Butler, SH, Chapman JJ, et al. Bonica's management of pain (3 ed.)[M]. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001:18-25.

　　[3] Fine PG. Long-term consequences of chronic pain: mounting evidence for pain as a neurological disease and parallels with other chronic disease states[J]. Pain Med,

　　2011, 12(7):996-1004.

　　[4] 吴在德，吴肇汉. 外科学[M]. 第 6 版.北京：人民卫生出版社，2004：880-885. [5] Kong J, White NS, Kwong KK, et al. Using fMRI to dissociate sensory encoding from cognitive evaluation of heat pain intensity[J]. Hum Brain Mapp, 2006,

　　27(9):715-721.

　　[6] Kim SH, Lee Y, Lee S, et al. Evaluation of the effectiveness of pregabalin in alleviating pain associated with fibromyalgia: using functional magnetic resonance imaging study. PLoS One, 2013, 8(9):e74099.

　　[7] 李增春，陈德玉，吴德升等. 第三届全国颈椎病专题座谈会纪要[J]. 中华外

　　科学杂志，2008，46(23)：1796-1799.

　　[8] Chao-Gan Y1, Yu-Feng Z. DPARSF: A MATLAB Toolbox for “Pipeline” Data

　　Analysis of Resting-State fMRI. Front Syst Neurosci, 2010, 4:13.

　　[9] Dale AM1, Fischl B, Sereno MI. Cortical surface-based analysis. I. Segmentation and surface reconstruction. Neuroimage, 1999, 9(2):179-194.

　　[10] Saad ZS, Reynolds RC. SUMA[J]. Neuroimage, 2012, 62(2):768-773.

　　[11] Calhoun VD, Liu J, Adali T. A review of group ICA for fMRI data and ICA for joint inference of imaging, genetic, and ERP data. Neuroimage, 2009, 45(1

　　Suppl):S163-172.

　　[12] Greicius MD, Flores BH, Menon V, et al. Resting-state functional connectivity in major depression: abnormally increased contributions from subgenual cingulate cortex and thalamus. Biol Psychiatry, 2007, 62(5):429-437.

　　[13] Chang CC, Lin CJ. LIBSVM: A Library for Support Vector Machines. ACM Transactions on Intelligent Systems and Technology, 2011, 2(3):27.

　　[14] Gaonkar B, Davatzikos C. Analytic estimation of statistical significance maps for support vector machine based multi-variate image analysis and classification. Neuroimage, 2013, 78:270-283.

　　[15] Uddin LQ, Kelly AM, Biswal BB, et al. Functional connectivity of default mode network components: correlation, anticorrelation, and causality. Hum Brain Mapp,

　　2009 , 30(2):625-637.

　　[16] Beckmann CF, DeLuca M, Devlin JT, et al. Investigations into resting-state connectivity using independent component analysis. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci, 2005, 360(1457):1001-1013.

　　[17] Tucholka A, Fritsch V, Poline JB, et al. An empirical comparison of surface-based and volume-based group studies in neuroimaging[J]. Neuroimage, 2012,

　　63(3):1443-1453.

　　[18] Mahmoudi A1, Takerkart S, Regragui F, et al. Multivoxel pattern analysis for

　　FMRI data: a review[J]. Comput Math Methods Med, 2012, 2012:961257.

　　[19] Wang Z. A hybrid SVM-GLM approach for fMRI data analysis[J]. Neuroimage,

　　2009, 46(3):608-615.

　　[20] Cauda F1, Torta DM, Sacco K, et al. Shared "core" areas between the pain and other task-related networks[J]. PLoS One, 2012, 7(8):e41929.

　　[21] Cauda F1, Sacco K, Duca S, et al. Altered resting state in diabetic neuropathic pain[J]. PLoS One, 2009, 4(2):e4542.

　　[22] Kucyi A1, Moayedi M, Weissman-Fogel I, et al. Enhanced medial prefrontal-default mode network functional connectivity in chronic pain and its association with pain rumination[J]. J Neurosci, 2014, 34(11):3969-3975.

　　[23] Sundermann B, Burgmer M, Pogatzki-Zahn E, et al. Diagnostic classification based on functional connectivity in chronic pain: model optimization in fibromyalgia and rheumatoid arthritis[J]. Acad Radiol, 2014, 21(3):369-377.

　　[24] Kucyi A, Salomons TV, Davis KD. Mind wandering away from pain dynamically engages antinociceptive and default mode brain networks[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2013, 110(46):18692-18697.

　　[25] Wager TD, Atlas LY. How Is Pain Influenced by Cognition? Neuroimaging

　　Weighs In[J]. Perspect Psychol Sci, 2013, 8(1):91-97.

　　[26] Strigo IA, Matthews SC, Simmons AN. Decreased frontal regulation during pain anticipation in unmedicated subjects with major depressive disorder[J]. Transl Psychiatry. 2013 Mar 12;3:e239.

　　[27] Nielsen FA, Balslev D, Hansen LK. Mining the posterior cingulate: segregation between memory and pain components[J]. Neuroimage, 2005, 27(3):520-532.

　　[28] Kalaydjian A, Zandi PP, Swartz KL, et al. How migraines impact cognitive function: findings from the Baltimore ECA[J]. Neurology, 2007, 68(17):1417-1424. [29] Garcia-Larrea L, Peyron R. Pain matrices and neuropathic pain matrices: a review[J]. Pain, 2013, 154(Suppl 1):S29-S43.

　　[30] Ogino Y, Nemoto H, Inui K, et al. Inner experience of pain: imagination of pain while viewing images showing painful events forms subjective pain representation in human brain[J]. Cereb Cortex, 2007, 17(5):1139-1146.

　　[31] Baliki MN, Geha PY, Apkarian AV, et al. Beyond feeling: chronic pain hurts the brain, disrupting the default-mode network dynamics[J]. J Neurosci, 2008,

　　28(6):1398-1403.