中西药治疗肿瘤疼痛镇痛作用机制的研究进展

　　作者：李晓斌1王文萍1 姜涌3曹莹2 王华伟1 喻明1刘凯2姜锡仁2吕慧2

　　单位：1. 辽宁中医药大学附属医院;2. 辽宁中医药大学;3.辽宁卫生职业技术学院

　　【摘要】： 2010年第五届亚太癌症预防大会发表的《癌症报告》预测，2008年至2030年间，全球每年新增的癌症患者将从1240万增至2640万，并将成为导致死亡的首要因素。临床实践表明，大约有30～50%的癌症病人有疼痛症状，75～90%的晚期癌症病人伴有剧烈的疼痛。随着对癌症诊疗技术水平的不断提高，癌症病人的生存时间逐渐延长，从而使癌性疼痛成为严重影响癌症病人生活质量的一个重要问题。因此，减轻癌症患者的疼痛，对改善其生活质量具有重要的现实意义。

　　世界卫生组织(WHO)大力推荐癌痛的三阶梯给药：第一阶梯轻度疼痛给予非阿片类(非甾类抗炎药)加减辅助止痛药。常用药物包括扑热息痛、阿司匹林、双氯芬酸盐、加合百服宁、布洛芬、芬必得(布洛芬缓释胶囊)、消炎痛、吲哚美辛、意施丁(吲哚美辛控释片)等。第二阶梯中度疼痛给予弱阿片类加减非甾类抗炎药和辅助止痛药。常用药物有可待因、强痛定、曲马多、奇曼丁(曲马多缓释片)、双克因(可待因控释片)等。第三阶梯重度疼痛给予阿片类加减非甾类抗炎药和辅助止痛药。常用药物有吗啡片、美菲康(吗啡缓释片)、美施康定(吗啡控释片)等。但WHO三阶梯原则并不完全适于肿瘤疼痛的治疗，非甾类抗炎药物的副作用限制了它的长期应用，在美国每年因其严重的胃肠道并发症使10.7万人次住院，1.65万人死亡[2]。而人们的恐阿片症是肿瘤疼痛治疗不够充分的主要原因，阿片类药物对伤害性疼痛和神经源性疼痛都有良好效应，在慢性癌痛和癌痛同样有效，并可提高生活质量，现将肿瘤疼痛临床常用药物镇痛作用的机制进行综述。

　　1.非甾类消炎药(NSAIDs)治疗肿瘤疼痛作用机制

　　1.1伤害性感受器

　　已发现在伤害性感受器中分布着丰富的ATP门控P2X3通道以及酸敏感离子通道(acid Sensing ion channels，ASICs)。ATP门控P2X3通道可能与炎症疼痛有关，由于在炎症部位ATP水平明显升高，且在离体和整体情况下均可刺激伤害性感受器，产生去极化而激活伤害性感受器。Aas等[3]发现，非甾体类药物在抑制神经胶质瘤细胞生长的同时，也抑制了细胞ATP的合成，使细胞内ATP合成与对照组相比减少了34%。NSIADs抑制ATP合成，ATP水平降低，对伤害性感受器的刺激减弱，也可能是其镇痛机制之一[1]。

　　1.2对环氧合酶的抑制

　　前列腺素(prostaglandin, PG)合成的重要限速酶是环氧化酶(cyclooxygenase, COX)。环氧化酶-1(COX-1)，又称构建型COX，为COX的第一种同工酶;环氧化酶-2(COX-2)，又称诱导型COX，为COX的第二种同工酶[5-7]，其结合在几种转录因子上，包括核因子kB(NFkB)和环磷酸腺苷(cAMP)反应元件结合蛋白(CREB)，故受多种炎性介质调节，如脂多糖、前炎性细胞因子(肿瘤坏死因子，白细胞介素1β)、生长因子等，而白细胞介素4、13和抗炎因子白细胞介素10等抑制其表达[8]。2002年Chandrasekharan等[9]证实并克隆了环氧化酶-3(COX-3)，它主要存在于大脑皮层，为COX的第三种同工酶。

　　免疫组化研究表明,在正常情况下脊髓中的COX-1在室管膜细胞、一些神经元、少数内皮细胞和前后角的神经胶质细胞中表达[10]。COX-2在脊髓灰质各层神经元均有表达,特别是Ⅰ-Ⅳ板层和Ⅹ板层。用COX-2和GFAP双标星形胶质细胞,发现脊髓灰质中神经胶质细胞核中没有COX-2表达,但白质星形胶质细胞核中有明显的COX-2表达。

　　早期免疫组化研究显示，COX-1和COX-2均表达于内质网和核膜。随着更先进的技术和设备的使用，发现COX-1主要在内质网表达;而COX-2主要在核膜表达，且尼氏体、神经纤维网和胞质其它区域也有轻微表达[7]。对COX-2的抑制是NSAID镇痛作用最可能的机理，选择性COX-2抑制剂可能产生镇痛作用而副作用很小，目前这方面的研究引起人们浓厚的兴趣。

　　2.阿片类镇痛药治疗肿瘤疼痛作用机制

　　吗啡是一种以苯甲基喹啉为核心的五环分子，可以从罂粟中提取[11]。人体也产生内源性阿片肽，如脑啡肽、孤啡肽、新内啡肽、β内啡肽，以及强啡肽A和强啡肽B等[12]。吗啡的作用主要是通过阿片受体(opioid receptor)。阿片受体广泛地分布于中枢神经系统(central nervous system,

　　CNS)[12]，主要包括有δ、μ、κ和孤啡肽受体。每种受体均有不同的亚型，其中μ阿片受体是最主

　　要的阿片受体[12]。吗啡的多种受体均为糖蛋白，同属G蛋白偶联受体(G-protein coupled receptor, GPCR)[13]。

　　阿片类药物的耐受和依赖已成当今世界严重的医学问题和社会问题。阿片类通过激活某一通路，或引起几条通路的共同串活，来参与依赖的形成[14-17]。近年来，又有研究[18]发现丝裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信号转导通路在阿片类依赖的发生与发展过程中也发挥一定的作用。

　　2.1 AC-cAMP-PKA通路

　　阿片类急性给药，通过Gi/o抑制AC活性，使cAMP、cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)水平降低[16](Nestler 1996);但阿片类长期慢性给药时，出现AC-cAMP上调等适应性改变,表现为AC、cAMP、PKA水平以及某些磷酸激酶的磷酸化蛋白底物(称为“受吗啡和可卡因调节的磷酸蛋白”，morphine-and cocaine-regulated phosphoproteins, MCRPPs)增加[15]。

　　阿片类慢性使上调的cAMP可激活PKA,这些蛋白质被磷酸化后活性发生变化，表现为激活或失活，从而引起快速的生物学效应，在神经-电活动方面表现为调节递质的合成、释放或改变离子通道、受体的活性以及神经元的兴奋性等。另一方面，PKA的催化亚基移到细胞核内，对转录因子进行磷酸化修饰，激活靶基因的转录和表达，从而使短时程效应转变为长时程效应，造成神经-电活动的持久性改变，并对神经元胞体或突触发生结构上的可塑性变化[19]。

　　目前有关阿片类药物对转录因子CREB、c-fos和c-jun表达的影响已有较多研究[20-23]。Torres等[24]对阿片类药物应用方式及研究部位所致的转录因子表达的情况作了总结，即急性吗啡使用时，c-fos基因表达在不同中枢部位可表现为升高、降低或无变化，Jun B基因表达通常升高，而CREB基因表达通常降低;慢性阿片类药物使用时，c-fos基因表达通常无变化，而CREB基因表达在不同中枢部位可表现升高、降低或无变化;阿片类戒断时c-fos、CREB基因表达通常升高。

　　2.2 NO/NOS-cGMP信号通路

　　NO在中枢神经系统中起着细胞间信息传导的作用。目前认为，NOS-NO-cGMP通路参与阿片类药物的作用机制。NO是由NO合酶(NOS)催化左旋精氨酸(L-Arg)产生，NO含量的变化主要取决于NOS的变化，即其表达的水平和活性[27]。

　　体内的NO有三种异构体，神经NOS(nNOS)、内皮细胞NOS(eNOS)以及诱生型NOS(iNOS)，前二者统称为固有型NOS(cNOS)。cNOS为Ca2+/CaM依赖性，iNOS为非Ca2+/CaM依赖性[28]。NO与可溶性鸟苷酸环化酶(guanylatel cyclase，GC)活性基团上的Fe2+结合，引起GC变构而激活，在胞内催化GTP生成cGMP，作用于PKG、CGMP调控的离子通道与cGMP调节的磷酸二酯酶(phosphodiesterase，PDE)[29]。cGMP作为重要的细胞内第二信使，参与调节多种细胞功能，如Ca2+内流、递质释放及摄取，以及细胞膜的超极化或去极化改变等。

　　2.3 Ca2+-CaM-CaMK信号通路

　　Ca2+对阿片类药物作用的影响受到日益广泛的注意。阿片类急性应用时，通过Gi/o蛋白抑制电压依赖性钙通道，使突触体和突触囊泡内Ca2+浓度下降;而阿片类慢性使用后，显著提高突触囊泡中Ca2+水平，引起钙通道密度的增加。多种钙拮抗剂可通过调节Ca2+内流，缓解阿片类依赖戒断综合症[31]。

　　Schulman等人首次在突触体膜中证实CaMKII是一种多功能激酶，是神经元传导通路的重要因子，可使突触蛋白I(synapsin I)发生磷酸化，从而调节囊泡循环和递质的释放;并可使酪氨酸羟化酶磷酸化，增进儿茶酚胺类神经递质的合成;使CREB磷酸化，增强基因的转录水平;使肌浆网/内质网Ca2+释放通道磷酸化，促进Ca2+释放，使受磷蛋白磷酸化，导致肌浆网Ca2+-ATP酶活化，增加其对Ca2+的摄取，从而调节Ca2+内环境的稳定等。此外，CaM还可激活AC、PDE，并通过PKA和CaMK对CREB的磷酸化，与AC-cAMP-PKA-CREB通路进行信号交流和整合，共同调节药物依赖性的形成;CaM还可激活NOS，与NOS/NO-cGMP通路进行交流和整合[29]。

　　2.4 MAPK信号转导通路

　　μ和δ受体都能显著激活ERK，但对JUK及p38MAPK的激活程度可能不如ERK。Gutstein等[36]报道，在COS-7细胞中，μ和δ受体可显著激活ERK，而对p38MAPK无效;在C6神经胶质瘤细胞，μ和δ受体可显著激活ERK，κ受体无效。Ca2+/CaM在多个环节影响ERK信号转导，但其具体机制仍不十分清楚。Ca2+/CaM可调节Src的活性，并可直接或间接影响Ras或Ras下游元件的活性[37]。Belcheva等[38]发现μ受体突变体(只有微弱结合CaM能力)促进ERK磷酸化的作用只有野生型阿片受体的50%。除上述途径外，阿片受体还可通过一种“反式活化”作用将表皮生长因子受体或成纤维细胞生长因子受体磷酸化激活，之后通过经典的受体酪氨酸激酶途径激活MAPK[38]。

　　3.中药制剂治疗肿瘤疼痛研究进展

　　中医学将癌症所致的疼痛称之为癌瘤痛,是指癌瘤侵犯经络或瘤块阻滞经络气血所致机体某部位的疼痛。癌瘤痛的病机虽然复杂,但不外乎虚实两个方面,即实证的不通则痛和虚证的不荣则痛。不通则痛是由于外邪侵犯机体,正邪交争于体内脏腑经络, 影响机体的功能,使气体升降失常,气滞血瘀,瘀阻脉络,凝聚成块,不通则痛。不荣则痛则是因为肿瘤日久,邪伤正气,气血虚弱,无法荣养脏腑经络,不荣则痛。既然疼痛的病机为不通则痛和不荣则痛,那么,疼痛的治疗大法就应该是行气活血、软坚散结或补益气血、温经止痛[39]。但是由于每一种疼痛又有其特殊性, 因而, 中医中药治疗疼痛的方法也就多种多样, 概括起来有静脉给药止痛法、口服给药止痛法、外用止痛法、针刺止痛法等。静脉给药止痛法: 通过静脉输注经过提纯的中药制剂, 从而达到止痛的目的。此类药物通常既具有扶正抗癌的作用,又具有止痛作用。如岩舒注射液、康莱特注射液、康艾注射液等。口服给药止痛法: 即传统的中药汤剂及中成药制剂,通过口服吸收从而达到止痛的目的。外用止痛法: 包括膏剂散剂外敷法、酊剂、巴布剂、脐疗法、鼻吸入法、灌肠疗法、穴位离子导入法等。针刺止痛法: 广义的针刺疗法包括体针、耳针、电针、激光、磁疗等多种以经络选穴为指导的方法, 狭义的针刺疗法即指针灸[40]。中药缓解疼痛的治疗机制主要为药物吸收渗透至肿瘤表面血管，改善肿瘤组织中的微循环，溶解和破坏肿瘤组织周围及瘤内纤维蛋白凝聚，缓解肿瘤对患者痛觉神经化学性刺激或物理性压迫，使刺激的信息减弱，疼痛缓解。

　　中药尤其是复方制剂, 虽然作用机制复杂、作用较弱、起效缓慢、剂量不易掌握, 但毒副作用小而轻, 国人容易接受。中医中药在镇痛的同时能够帮助解决精神、心理对患者疼痛所造成的影响, 改善患者的主观症状, 提高患者的生活质量。中药与西药止痛药配合使用,既可增强西药的疗效, 又可减少其副作用。实验证明, 中药薏苡仁、百合、白及以及碱性中药乌贼骨、煅龙骨及煅牡蛎具有保护胃黏膜的作用, 可减轻非甾体的抗炎药如扑热息痛、布洛芬等对胃的刺激作用。透骨草、骨碎补、补骨脂3味中药对骨痛有效, 也可加强解热镇痛药及放射治疗对骨转移癌的止痛效果。乌头注射液对肝癌、肺癌和胰腺癌疼痛具有较好的止痛作用。

　　4.问题与展望

　　癌症疼痛是晚期癌症患者最主要的症状之一，极大地增加了患者的身心痛苦，严重影响其生存质量，故解除和缓解癌症疼痛是癌症治疗的重要环节之一。目前主要采用 WHO推荐的三阶梯镇痛药物疗法，但吗啡类药物毒副作用较大.患者难以坚持则达不到止痛效果。鉴于中药镇痛所具有的效果持久、副反应小等特点,故中药可定位WHO 三阶梯止痛方案的第一、第二阶梯用药, 亦可作为癌痛第三阶梯联合用药的优选, 以减缓阿片类药物的剂量追加, 避免阿片的过量危险。我们也应该清楚地看到, 中医药镇痛仍然存在着许多亟待解决的问题:(1)在许多临床观察中,疼痛的诊断标准不统一,可信度差。(2)许多研究为自拟处方,处方相对不统一, 而且多为传统的中药制剂, 缺乏量化指标等等。

　　中医外治法是相对于内治法而言，泛指通过口服以外途径施治的疗法，是祖国医学的重要组成部分，主要利用药物透过皮肤、黏膜、腧穴、孔窍等部位直接吸收，发挥整体和局部镇痛作用，中医外治法止痛迅速，维持时间长，基本无毒副作用，无依赖性、成瘾性及间断性，甚至可以使瘤体缩小，提高机体免疫力而延长生命，具有安全、可靠、价廉、无毒、易于被患者接受等优点。尤其是酊剂是把生药浸在酒精里而成的药剂,增强了药物活血化瘀的功效。制备简单，易于保存。与所含诸药物成分共同达到活血消肿，通经活络，透达筋脉，祛风散寒等功效。药物可渗透入里，直达病所而发挥止痛效果。近年来在癌痛止痛领域广泛应用并显示了较好的效果，值得进一步推广。

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